膀胱尿路上皮腫瘤病理進展

1、惡性潛能未定的尿路上皮增生概念出現
2、內翻性尿路上皮腫瘤組織形態譜不斷完善
3、膀胱浸潤性尿路上皮癌組織形態系不斷豐富
4、膀胱尿路上皮癌分子分型與形態關系逐步清晰

1、①尿路上皮明顯增厚，但無或輕度細胞學非典型，無真性乳頭形成。

②很少有臨床癥狀，多見于曾有尿路上皮乳頭狀腫瘤病史的患者。

③膀胱鏡下表現為水皰樣、乳頭狀、凸起狀、廣基、分葉狀或不規則形。

2、組織學改變：增厚的尿路上皮排列成不同高度的狹窄的波浪狀黏膜皺褶，黏膜皺褶可呈帳篷狀或寬闊平坦狀，缺乏乳頭狀尿路上皮腫瘤中的真性纖維血管軸心的乳頭，細胞呈輕度不典型。

3、①當病變為完全扁平時，尿路上皮明顯增厚（通常≥10層）和/或細胞密度增加伴輕度細胞不典型。

②當病變呈帳篷狀呈尖角隆起稱為乳頭狀，但缺乏乳頭狀尿路上皮腫瘤中的真性纖維血管軸心的乳頭。

4、平坦型惡性潛能未定的尿路上皮增生分子遺傳依據

①低級別乳頭狀尿路上皮癌背景中的平坦型尿路上皮增生將近71%存在與腫瘤相同的9號染色體缺失

②CGH分析發現約50%的平坦型尿路上皮增生和共存的乳頭狀癌之間存在克隆相關性

③尿路上皮癌背景中增生的尿路上皮中存在3q22-q24、5q22-q31、10q26、13q14以及 17p13等染色體的雜合性缺失

5、乳頭狀惡性潛能未定的尿路上皮增生分子遺傳依據

①56%的乳頭狀尿路上皮增生患者存在先前的尿路上皮癌病史

②CGH研究發現53%（8/15）的乳頭狀尿路上皮增生表現為克隆性增生并且顯示至少1個微衛星標志物的雜合性缺失，其中最常見為9號染色體

③乳頭狀尿路上皮增生一般進展為低級別乳頭狀癌，對于無尿路上皮癌病史的患者，乳頭狀尿路上皮增生進展為癌的5年風險性為27.4%；而對于先前有尿路上皮癌病史的患者，這一風險性升高至47.8%

6、惡性潛能未定尿路上皮增生概念的臨床意義

①惡性潛能未定尿路上皮增生可孤立存在（病人通常曾患有乳頭狀尿路上皮癌）或鄰近于低級別乳頭狀尿路上皮癌。可能為乳頭狀腫瘤的側向擴展。

②可能是低級別乳頭狀尿路上皮腫瘤的早期表現

③發展為尿路上皮腫瘤的5年實際風險率近40%

④因此病理報告中應建議臨床隨訪

7、鑒別診斷

（1）反應性尿路上皮不典型增生

①有病史，有急、慢性炎

②細胞增大，胞質增多，有鱗狀細胞樣，核均勻性增大

（2）意義待定的尿路上皮不典型增生

①炎性不典型增生與腫瘤性不典型增生難以區別的病變，其細胞的不典型增生與炎癥的嚴重程度不成比例。不能肯定地除外早期腫瘤

②患者需要隨訪，復查

（3）尿路上皮異型增生 (Urothelial Dysplasia)

扁平型尿路上皮呈腫瘤性增生，細胞層次增加，細胞的擁擠、不成熟，有明顯異型改變，排列失極性，核圓形，擁擠，細胞異型改變位于中下1/3~1/2層，其細胞和結構的改變不足以診斷尿路上皮原位癌。

1、低度惡性潛能尿路上皮內翻性乳頭狀腫瘤

①尿路上皮的內翻性乳頭狀生長，細胞增生的厚度明顯超過正常尿路上皮的厚度

②細胞密度增加，極性存在，基底部的細胞呈柵狀排列 ，核輕度增大，沒有或者有很輕微的異型性

③核分裂象不常見，若有則都位于基底部

2、非浸潤性內翻性乳頭狀尿路上皮癌，低級別

①腫瘤內翻性乳頭狀生長，乳頭伴輕度融合

②織結構和細胞學上可見輕度異型性

③腫瘤細胞核增大、形態不一，染色質分布不均，可出現核仁，核分裂通常位于基底部，亦可出現在任何水平上

3、非浸潤性內翻性乳頭狀尿路上皮癌，高級別

①腫瘤為內翻乳頭狀或結節狀，乳頭分支常融合

②組織結構和細胞學上均有明顯異型性

③細胞層次可明顯較厚，核多形性，大小不一，染色質分布不規則，核仁明顯，核分裂常見

1、多向分化內容歸一

2、巢狀變異型增加大巢型

3、漿細胞變異型增加彌漫/印戒細胞癌

4、增加低分化尿路上皮癌

1、浸潤性尿路上皮癌伴多向分化內容

包括向鱗狀細胞、腺體、小細胞，甚至滋養層或內胚竇細胞分化。

2、鱗狀分化

發生于40%浸潤性尿路上皮癌，腫瘤細胞內存在細胞間橋和/或角化。活檢或經尿道切除標本中見有鱗狀分化提示存在局部進展，與HPV感染無關，可減低腫瘤對放療和化療的敏感性，無足夠證據證明與癌癥特異性生存率相關。

3、腺樣分化

發生于18%浸潤性尿路上皮癌，腫瘤內形成腺體。常表現為腸型或為伴或不伴印戒細胞特征的黏液腺癌，預后意義不明確。

4、伴滋養層分化

單個的腫瘤性巨細胞類似于合體滋養層細胞，罕見情況下無法與絨癌區分。βHCG免疫組化染色可見于35%形態學不顯示滋養層分化的尿路上皮癌中，且βHCG表達與腫瘤的較高分級和分期有關。

1、巢狀尿路上皮癌是浸潤性尿路上皮癌的一種細胞形態溫和的變異型，具有欺騙性的良性形態。

2、常見的組織學特征為增生紊亂的尿路上皮形成分散到融合擁擠的小細胞巢，位于尿路上皮下。

3、病變基底部常可見到腫瘤不規則浸潤。

1、漿細胞樣變型，表現為疏松或黏液樣間質內存在成片或單個黏附性差的腫瘤細胞。胞質透亮或嗜酸性，細胞核位于中央或偏位，細胞核染色深，核仁小，細胞學輕度不典型。

2、可以見到伴或不伴胞質內黏液的印戒細胞樣形態，把不伴有細胞外黏液的膀胱印戒細胞癌歸類為漿細胞樣尿路上皮癌彌漫型/印戒細胞癌

3、免疫組化腫瘤細胞表達CKpan、CK7、CK20和34βE12及p63、GATA3、uroplakinⅡ和Ⅲ

4、E-cadherin膜失表達，不表達淋巴細胞標記，但表達CD138（提示上皮來源）

5、漿細胞樣尿路上皮癌大多數表現為進展期疾病，膀胱和內臟器官彌漫性累及及腹膜播散，手術不易切盡而切緣陽性，總體預后差，具有較高的復發率和死亡率。

6、鑒別診斷

①淋巴瘤或漿細胞瘤，惡性黑色素瘤，印戒細胞癌，副節瘤，神經內分泌癌，橫紋肌肉瘤。

②一般漿細胞型尿路上皮癌常常伴有高級別常見類型尿路上皮癌，腫瘤組織浸潤生長明顯。

③結合形態及免疫組化易于鑒別。

低分化癌

1、膀胱癌的分子分型

（1）基因表達譜分析已被用于鑒定其他腫瘤的分子異質性。
（2）通過微陣列和mRNA測序對轉錄組進行分析已被用于膀胱癌分子亞型的鑒定。
（3）目前，來自不同的研究小組，根據各自的研究均提出了膀胱癌分子分型模式，定義了潛在的臨床相關膀胱癌分子亞型：
①UNC分型c（University of North Carolina ，UNC）
②MDA分型h （MD Anderson Cancer Center ，MDA）
③TCGA分型i（The Cancer Genome Atlas Research Network，TCGA）
④Lund分型j（Lund University，Lund）

2、MDA分型
（1）基底型（basal subtype）:
①表達CD44, CK5, CK6, CK14, and CDH3
②表達“間充質（mesenchymal）”和膀胱腫瘤干細胞生物標志物
③具有肉瘤和鱗狀特征
④更具侵襲性和轉移性
⑤EGFR, Stat-3, NFkB, 和 Hif-1α表達相關

（2）腔面型（luminal subtype）:
①表達CD24, FOXA1,GATA3, ERBB2,ERBB3, XBP1, CK20
②PPAR基因活性表達和激活型FGFR3突變

（3）p53樣型（p53-likesubtype）:
①表達管腔型標志物
②活化野生型p53基因表達特征
③對新輔助化療的反應非常差

3、TCGA分型
（1）免疫細胞PD-L1免疫組化評分在TCGA分型中的分布:腫瘤微環境中滲出的免疫細胞(ICs) PD-L1表達情況PD-L1陽性免疫細胞百分比:IC0 (<1%), IC1 (≥1% but <5%), and IC2/3 (≥5%)。
（2）腫瘤細胞PD-L1免疫組化評分在TCGA分型中的分布:腫瘤細胞(TCs) PD-L1表達情況~PD-L1陽性腫瘤細胞百分比。
（3）Atezolizumab 反應性在TCGA分型中的分布（response rate）:
cluster II 34%
cluster I 10%
cluster III 16%
cluster IV 20%

分化	鑒別診斷及免疫表型	常見的分子異常	分子分型
UC伴鱗狀分化	DD: 原發或繼發性鱗狀細胞癌； IHC：CK7.CK5/6,CK14,CK20+	基底型UC相關的分子異常，與HPV無關	基底型
UC伴腺樣分化	DD:原發或繼發性腺癌； IHC:CK7,CK20,CDX2+; p63,Gata3局灶+	TERT啟動子突變	腔面型
UC 伴 滋 養 細 胞分化	DD: 原發或繼發性絨毛膜癌； IHC: p63,Gata3,β-HCG+	絨毛膜癌顯示12p或者i12p，而UC伴滋養細胞 分化無該分子異常	未知
UC伴小細胞癌	DD: 原發或繼發性小細胞癌； IHC:EMA,CD117,Syn,CgA, CD56,TTF1+;CAM 5.2, CK7，CK5/6+; CK20, CEA+/-	TERT啟動子突變，RB1基 因失活	部分具有基底型特征

UC亞型	鑒別診斷(DD)和免疫表型（IHC）	常見的分子異常	分子分型
巢狀變異型UC（包 括大巢狀型）	DD: 旺熾性von Brunn’s巢，腎源性腺瘤，轉移性前列腺癌等； IHC: CK7, CK20, p63, 34be12, Gata3+；Ki67高，P53表達高；PSA, Bcl2-; P27表達低	TERT啟動子突變	腔面型或基底型
微乳頭型UC	DD:轉移性微乳頭狀癌； IHC: MUC1, EMA, CK7, CK20, HER2/neu, CA-125+	部分存在HER2基因擴增或突變 TERT啟動子突變	腔面型
漿細胞變異型/彌漫 型/印戒細胞癌	DD: 漿細胞瘤，淋巴瘤，轉移性低粘附性癌； IHC: AE1/3, Gata3，P53，P16，CD138+; MUM1，E-Ca-	80%以上CDH1缺失（突變或甲基化）； 70%以上E-cadherin缺失；部分存在HER2基因擴增或突變；PI3K和TSC1基因異常
肉瘤樣亞型UC	DD: 炎性肌纖維母細胞腫瘤，原發或繼發性純肉瘤； IHC: AE1/3, EMA, vimentin, p63, CD10, Gata3+; SMA, desmin, PAX8-	EMT蛋白表達異常	基底型
低分化UC	DD: 轉移性大細胞癌，骨巨細胞瘤等； IHC: 至少局灶表達上皮標志物，部分可示SMARCA2,ARID1A, SMARCB1/INI1, SMARCA4, SMARCC1等表達缺失	未知	未知
淋巴上皮瘤樣亞型 UC	DD: 淋巴瘤；其他部位轉移的淋巴上皮瘤樣癌； IHC:AE1/3,CK7,EMA,Gata3+；P53表達高;背景中明顯 CD3,CD45RO+淋巴細胞， 腫瘤細胞CD45, EBV, CK20-	與EBV感染無關	基底型

1、有無固有間質浸潤：pTa 或 pTis VS pT1

2、有無固有肌層浸潤：pT1 VS pT2或以上

3、起源于膀胱憩室的尿路上皮癌分期

4、尿路上皮癌累及前列腺的分期

1、浸潤性上皮

①單個細胞或不規則巢狀

②無或不連續的基底膜

③指狀不規則的突起

④與非浸潤性腫瘤相比，具有較高的核級和更豐富的胞漿

2、間質反應

①促結締組織或硬化性間質反應

②收縮裂隙

③炎性，粘液樣間質

④假肉瘤樣間質

⑤無間質反應

十四、小結

1、膀胱尿路上皮腫瘤從增生到浸潤具有不同的形態特征同時伴有不同的遺傳學改變，相對形態學來講分子遺傳學研究，日新月異進展快速，需要我們更多的學習。尤其肌層浸潤性膀胱癌具有高度異質性，治療反應性也不盡相同，需要采取精準的個體化治療。

2、對肌層浸潤性膀胱癌進行精準的分子分型成為必要，以分子分型為依據可以更加準確的判斷新型靶向治療的有效性。

3、雖然目前尚缺乏統一可靠的分型標準，隨著肌層浸潤性膀胱癌分子分型的研究不斷發展，通過多種可靠的生物學分型標記組合，聯合傳統的形態及分級分期將能夠更好的對患者進行危險分層，對患者的個體預后判斷及有效治療干預能夠精準把握。

注：建議配合視頻學習，效果更佳。

回放更新時間：7月13日，回放視頻觀看方式【關注“達科為醫療”公眾號，點擊達學堂菜單—課后回放進入學習】

病理·達學堂

2020.06.19